El tratamiento actual del glioblastoma (GB) radica en la cirugía, la radioterapia concomitante y quimioterapia. Sus considerables limitaciones han generado una amplia búsqueda de nuevos enfoques terapéuticos. Entre ellos, la inmunoterapia ha dado lugar a un punto de inflexión en la oncología, pero ¿es una herramienta óptima en el tratamiento del GB? ¿Se trata de una herramienta rentable y reproducible actualmente o más bien un paradigma de investigación terapéutica para el futuro?
La mayoría de los estudios se centran en los inhibidores de puntos de control inmunológico (ICIs). Desde un punto de vista molecular la base inmunopatogénica que proponen no está totalmente definida, si bien, han sido múltiples los receptores estudiados, ninguno de ellos ha demostrado ser el causante específico de la inmunosupresión tumoral. Hasta ahora las únicas respuestas han sido en pacientes con mutaciones somáticas que causan un fenotipo de hipermutado [1].
Si se tiene en cuenta este hecho, y que además los resultados aún no respaldan el uso de ICIs como tratamiento de elección [2], se sugiere que el GB modula la inmunidad por vías y receptores diferentes, hecho que implica un abordaje multimodal como tratamiento más prometedor. La combinación de Ipilimumab y Nivolumab parece aportar una mejoría discreta de la supervivencia, aunque si se considera el coste actual de los dos fármacos y su toxicidad generada su eficiencia final se ve reducida. Por otra parte, la administración de ICIs concomitantes junto a la cirugía, quimioterapia o radioterapia, solo parece ser prometedora con en esta última, donde se produce una mejor sinergia, pero con un mayor riesgo de autoinmunidad y sin definir las dosis y fracciones necesarias para generar un efecto inmune en vivo [3].
Las reacciones inmunes con ICIs no se han de menospreciar, ya que las reacciones adversas de grado III y IV pueden añadir al problema del cáncer otro de tipo autoinmune que puede llegar a ser fatal. A este hecho se le añade que a menudo requieren tratamiento con corticoides, por lo que favorece el efecto inmunosupresor y puede comprometer la respuesta antitumoral [4].
Otra herramienta que considerar son las vacunas. Por un lado, las vacunas peptídicas requieren una mutación específica y en consecuencia tienen un menor espectro de pacientes. Junto con la falta de evidencia científica, resultan en una opción bastante alejada de la clínica. Por otro lado, las vacunas con células dendríticas (CD) parecen ser prometedores en modelos preclínicos, pero no dejan de ser un proceso laborioso, caro y con resultados variables [5].
Los virus oncolíticos se muestran como vectores capaces de vencer la resistencia tumoral. Su posible manipulación del tropismo aumenta su interés, donde destaca el VHS-1 por su especificidad natural. Otra característica que tienen es su administración intralesional, que contrasta con el resto de las terapias, donde esta ha sido ignorada [6]. Su especificidad no descarta la infección en células no deseadas.
Otra vía terapéutica prometedora es la modificación de células T autólogas, donde destacamos las células con receptores quiméricos de antígeno (TCAR). Presentan una eficacia y limitaciones similares a los ICIs, pero en este caso la preocupación primordial ronda en la liberación masiva de citocinas y sus consecuencias. Asimismo, los estudios realizados no consideran la posibilidad de selección clonal ni la persistencia de células tumorales [5].
Las terapias avanzadas antes nombradas parecen tentadoras dado que su manipulación permite un tropismo más específico que los ICIs. Concretamente si se tienen en cuenta las variables económicas el nivolumab tiene una relación coste-beneficio mejor que la resta. En el otro extremo los TCAR son una terapia poco sostenible hoy en día.
Es importante insistir en la necesidad de marcadores y pruebas complementarias que permiten una evaluación más precisa de la respuesta y del estado inmunológico de los pacientes después de los tratamientos. En esta línea, se ha de establecer una medida reproducible y fiable que unifique mejor el control terapéutico. Dicho y hecho, este punto es considerado uno de los obstáculos más importantes para el avance en el tratamiento inmunoterapéutico.
Se ha de considerar que la oncología actual se encuentra delante de un «boom» de la inmunoterapia. Este hecho puede observarse en las múltiples dianas que se están estudiando en el GB, lo que sugiere que no se esté planteando la diana terapéutica desde una base sólida, sino que se basa en la descripción de un receptor y el diseño de estrategias contra el mismo.
Resumido y debatido, el tratamiento inmunoterapéutico aún no ha alcanzado mejoras importantes en la supervivencia, pero si ofrece resultados y vías prometedoras para poder seguir trabajando en esta línea. Por último, en este texto se ha analizado la situación de las terapias emergentes, la mayoría de las cuales se encuentran en curso, por lo que debemos esperar para evaluar los resultados con mayor precisión.
Miquel Francés Pastor y David Albert Bellver
Facultad de Medicina de la Universidad de Valencia
BIBLIOGRAFÍA
- Speranza M-C, Passaro C, Ricklefs F, Kasai K, Klein SR, Nakashima H, et al. Preclinical investigation of combined gene-mediated cytotoxic immunotherapy and immune checkpoint blockade in glioblastoma. Neuro-Oncol.
- Franceschi E, Minichillo S, Brandes AA. Pharmacotherapy of Glioblastoma: Established Treatments and Emerging Concepts. CNS Drugs. 2017 Aug 1;31(8):675–84.
- Lakin N, Rulach R, Nowicki S, Kurian KM. Current Advances in Checkpoint Inhibitors: Lessons from Non-Central Nervous System Cancers and Potential for Glioblastoma. Front Oncol. 2017;7.
- Michot JM, Bigenwald C, Champiat S, Collins M, Carbonnel F, Postel-Vinay S, et al. Immune-related adverse events with immune checkpoint blockade: a comprehensive review. Eur J Cancer. 2016 Feb 1;54(Supplement C):139–48.
- Huang B, Zhang H, Gu L, Ye B, Jian Z, Stary C, et al. Advances in Immunotherapy for Glioblastoma Multiforme [Internet]. Journal of Immunology Research.
- Fukuhara H, Ino Y, Todo T. Oncolytic virus therapy: A new era of cancer treatment at dawn. Cancer Sci. 2016 Oct;107(10):1373–9.
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