Sergio Esquivel-Ruiz1,2,  María Callejo1,2,  Gema Mondejar-Parreño1,2,  Daniel Morales-Cano2,  Laura Moreno2

1. Estudiante del Programa de Doctorado en Investigación Biomédica (UCM)

2. Departamento de Farmacología, Facultad de Medicina, Universidad Complutense de Madrid. Instituto de Investigación Sanitaria Gregorio Marañón (IISGM), Madrid. Ciber Enfermedades Respiratorias (CIBERES), Madrid

El término hipertensión hace referencia a un aumento de la presión en la pared de la vasculatura. Normalmente se suele generalizar y se utiliza este término para la hipertensión sistémica, es decir, de los vasos de la denominada circulación mayor, pero también podemos encontrar hipertensión en la circulación pulmonar. La prevalencia de este tipo de hipertensión es mucho menor que la sistémica, lo que hace que esta enfermedad sea casi desconocida.

HIPERTENSIÓN PULMONAR

La hipertensión pulmonar (HP), es una patología crónica que afecta a la vasculatura pulmonar (arterias, venas y capilares) ocasionando un aumento en la presión en este territorio.  Considerando que los valores de presión arterial pulmonar media en reposo en un individuo sano son de 14 ± 3 mmHg, la HP se define como el registro de estos valores por encima o igual a 25 mm de Hg determinados por cateterismo cardiaco en reposo. Este aumento sostenido en la presión pulmonar ocasiona la hipertrofia del ventrículo derecho del corazón, reduciendo progresivamente su función y pudiendo llevar a insuficiencia cardiaca.

La HP engloba un número heterogéneo de trastornos que se han clasificado en 5 grupos según su presentación clínica, características patológicas y hemodinámicas. Entre estos se encuentra la hipertensión arterial pulmonar (HAP) que corresponde al grupo 1 y que está clasificada como enfermedad rara debido a su baja prevalencia (1-5 casos por cada 100.000 habitantes), siendo su mortalidad de aproximadamente el 50% a los dos años del diagnóstico. Por el contrario, entre las formas de HP más comunes y también menos agresivas se encuentran aquellas englobadas dentro del grupo 3, que incluyen formas asociadas a otras patologías respiratorias como la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC).

Las primeras manifestaciones de la patología incluyen una serie de síntomas poco específicos, como son la fatiga, la debilidad, cianosis e hinchazón de piernas y tobillos. El hecho de que estos síntomas sean tan comunes normalmente retrasa el diagnóstico y afecta negativamente al pronóstico de los pacientes. A medida que la enfermedad va progresando, estas limitaciones irán comprometiendo la capacidad del paciente de llevar una vida normal, es decir, a pesar de que la persona pueda tener una apariencia relativamente saludable, comenzará a tener problemas en la realización de aquellas funciones básicas que impliquen incluso pequeños esfuerzos.

TRATAMIENTOS DE LA HP

En la actualidad los tratamientos farmacológicos aprobados son fármacos vasodilatadores, bien por aumentar los niveles de los nucleótidos cíclicos vasodilatadores AMPc (análogos de prostaciclina o de sus receptores) o GMPc (óxido nítrico, inhibidores de PDE-5 y estimuladores de la guanilil ciclasa soluble) o bien por inhibir las acciones de mediadores vasoconstrictores (antagonistas de los receptores de la endotelina). Todos estos tratamientos están aprobados solo para la HAP (grupo 1), excepto los estimuladores de la guanilil ciclasa que también están aprobados para la HP asociada a enfermedad tromboembólica crónica (HPTEC, grupo 4). Estas terapias, a pesar de mostrar efectos beneficiosos, presentan importantes limitaciones, como son: su baja selectividad pulmonar provocando efectos secundarios sistémicos y su incapacidad para prevenir la progresión de la enfermedad. De hecho, en la actualidad la única cura conocida es el trasplante de pulmón y corazón.

NUEVOS ENFOQUES TERAPÉUTICOS

• El gen BMPR2 (receptor de las proteínas morfogenéticas óseas tipo II) causa un 80% de los casos de HAP hereditaria y en el 20% de los casos de HAP idiopáticas. Por lo tanto, una estrategia terapéutica podría consistir en corregir los efectos de la mutación en el gen de BMPR2, ya sea aumentando la expresión del alelo no mutado, corrigiendo los defectos de splicing o actuando directamente sobre las consecuencias derivadas de la mutación. En este sentido, un grupo de la Universidad de Stanford, tras analizar el efecto de una gran variedad de compuestos sobre la inducción de la señalización de BMPR2,  encontró que el tacrolimus o FK506, un fármaco inmunosupresor, es capaz de activar la señalización de BMPR2 y su regulación génica en células endoteliales. Los resultados de un ensayo clínico de Fase 2 se conocerán próximamente.
• El crecimiento anómalo de las células endoteliales y las células de músculo liso de la pared vascular presenta cierta similitud con el crecimiento de la célula neoplásica. Por esta razón, se  ha postulado el uso de inhibidores de receptores con actividad tirosina cinasa. Sin embargo, los resultados del estudio IMPRES revelaron que aunque el imatinib indujo una cierta mejoría hemodinámica, la tasa de abandono y los efectos adversos desaconseja su uso. Durante los próximos años veremos si otros inhibidores muestran un mejor perfil.
• La cinasa reguladora de la señal de apoptosis 1 (ASK1) es una cinasa de serina/treonina que media en las lesiones inducidas por el estrés y en la inflamación, la fibrosis, la disfunción vascular y la proliferación celular, por lo que los inhibidores de ASK1 se han postulado como un posible tratamiento de la HAP.
• Los inhibidores de la Rho kinasa (ROCK), como el fasudil e hidroxifasudil, representan una nueva estrategia dirigida contra el componente vasoconstrictor de la HAP.
• Por último, se están evaluando diferentes terapias celulares para el tratamiento de la HAP, empleando tanto células troncales como progenitoras adultas, dirigidas principalmente a restaurar la homeostasia de la pared vascular y la reparación de la lesión endotelial.

CONCLUSIÓN

La hipertensión pulmonar es una patología crónica cuyos tratamientos retrasan la progresión de la enfermedad pero no son capaces de curar. Por ello, es necesario buscar nuevas aproximaciones terapéuticas.

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